光绪二十八年（1902年），美国基督教圣公会在桃花坞廖家巷东首租用毗连民房两栋，开办了一所学堂，称圣公会中西学堂。10月2日正式开学，学校负责人韩汴明（美籍），聂高荣（美籍）襄助，另聘中国教师2人，当年只招得学生4人。次年，在桃花坞购地建舍，学堂迁至新址。以后学生逐年增加，光绪三十四年（1908年），学校正式定名桃坞中学，已有学生129人。1912年，无锡圣彼得学校并入桃坞中学。在桃坞中学校舍中辟出一角，成立圣信女中，后圣信女中另迁新址，改名显道女中。显道女中时开时停，1937年抗战开始，即行停办。桃坞中学以“修道为教”为办学宗旨，开办后的数十年中，一贯注重宗教课和宗教活动，强化对学生宗教思想的灌输。圣公会在学校中自立一套管理与教学制度，不受民国政府节制。上世纪20年代中，苏州的教会学校遵照民国教育部令，均先后向政府申报立案，并由中国人担任校长，唯独桃坞中学拒不立案。美籍校长梅乃魁，从1910年起接任校长，至1938年日军占领时才离开，任校长28年之久。到1948年，该校复校后，才报江苏省教育厅立案。桃坞中学的学生必须在中文班及英文班都修业期满，取得两张文凭，方算正式毕业。该校在教学上把英文放在首位，因此学生英文程度在当时比其他教会中学学生高，这为学生升学就业提供了有利条件。1937年抗战爆发后，学校停办，校舍为日军强占，作为马厩。第二年夏，部分避难至上海的教师，在慈淑大楼开办暑期补习班。秋天，补习班改名桃坞中学，正式在沪招生授课，学级从初一至高一，学生200余人，校长毛克忠。抗战胜利的当年，沪校部分教师由钱慕云率领返苏复校，沪校照常开办。1946年9月，沪校师生全部返回苏校，同时有仁立补习学社的中学部并入该校。1952年3月，该校由政府接办，定名为苏州市第四中学校。
民国至抗战前夕，美籍校长梅乃魁致力于学校发展，陆续建造了一批砖木结构西式校舍，有教堂、体育馆、实验室、办公室、教师住宅等。还更新学校设备，增强师资，发展迅速，已成为远东地区办得最好的教会学校之一。文化泰斗钱钟书、数学家潘承同、化学家张青莲、物理学家刘光方，中华民国总统严家淦等均毕业于此。